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シクロデキストリン:新世紀の新薬

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【概要の説明】

シクロデキストリン:新世紀の新薬

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1891年にVilliersによって最初に報告されたシクロデキストリン(CD)は、128周年を迎えました。 Villiersは、「美しい輝く結晶」の形でゆっくりと沈殿する炭水化物(デンプンの発酵生成物の中で)として説明しました(図1)。これらの分子は、発見後の最初の50年間、謎と同じくらい魅力を保っています。

人間に対する彼らの知識の初期の50年間、シクロデキストリンは強い科学的好奇心の対象でした。さまざまなグループの科学者は、それらの形成の起源、それらの反応性(他の分子をホストする能力を含む)、そして最も重要なことに、それらの構造を理解しようとしました。シクロデキストリンの周期的性質は1939年に仮定されました。しかし、この最初の提案は、モデリングのみに基づいており、α-CD(最小のシクロデキストリン)を5つのグルコース単位を持つものとして誤って定義しています。天然のシクロデキストリンのそれぞれの適切な精製と結晶構造分解能により、それらの組成が正確に定義され、α-CD、β-CD、およびγ-に対して6、7、および8グルコース単位であるのは1948年まででした。 CD 。

 

20世紀の後半、シクロデキストリンの構造と特性がより詳細に知られるようになると、さまざまな分子と包接複合体を形成する能力の調査に研究が向けられました。シクロデキストリンは、敏感な有機ゲスト分子を揮発や酸化から保護することがわかっており、無極性ゲストに対するそれらの可溶化作用により、さまざまな用途に魅力的でした。シクロデキストリンの工業生産がそれらを大量に利用可能にし始め、毒物学的安全性が確認されたとき(詳細はセクション1.2。)、製薬、化粧品、および食品化学の用途が開花し、最近では用途が拡大しました。栄養補助食品および天然物としての(再)新興分野。これらすべての製品において、シクロデキストリンは本質的に賦形剤または不活性物質と見なされていました。

 

新しい千年紀の変わり目に、シクロデキストリン生物医学研究の発展は、これらの分子がそれほど不活性ではなく、実際にいくつかの人間の病気を治療するために使用される可能性があることを実証することによって、科学界を再び驚かせました。このような薬効成分はこのレビューの主なトピックであり、セクション2で詳細に説明されています。

 

シクロデキストリンの規制状況

ネイティブCDは日本では天然物とされており、医薬品にも食品にも制限なく使用されています。西側諸国では、天然シクロデキストリンの摂取はJECFA(食品添加物に関する合同WHO / FAO専門家委員会)によって規制されており、医薬品の申請は欧州の欧州医薬品庁(EMA)および食品医薬品局の管轄下にあります。アメリカ合衆国。ネイティブCDは、大幅に吸収されることなく摂取できるため、FDAによって「一般的に安全と見なされています」。それらは一般に「GRASステータス」の分子と呼ばれます。 α-CDおよびγ-CDは制限なしに摂取できますが、β-CDの経口摂取は1日あたり体重1キログラムあたり最大5mgに制限する必要があります。非経口使用に関しては、天然のシクロデキストリンははるかに強い制限に苦しんでいます。確かに、EMAは、腎毒性のために、血流に直接α-CDおよびβ-CDを投与することを推奨していません。さらに、ネイティブCDは、赤血球膜からのリン脂質とコレステロールの抽出により、α-、β-、およびγ-CDに対してそれぞれ6、3、および16mMの濃度でinvitroで溶血を引き起こすことが知られています。

 

2012年の報告によると、ネイティブCDは、1500の異なる分子を超える、多種多様で多数の誘導体を提供するように機能化することができます。これらのうち、薬剤学の分野で人間が使用することが承認されているのはごくわずかです。米国食品医薬品局(FDA)は、承認された不活性材料(賦形剤)として2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)および2-ヒドロキシプロピル-γ-CD(HPγCD)をリストしています。HPβCDは経口および静脈内投与に適しており、HPγCDは局所製品および最大濃度1.5%(w / v)でのみ使用できます(FDA、2016年)。 O-メチル化CD内では、承認ステータスは分子ごとに異なります。たとえば、ヘプタキス-2,3,6-トリス-O-メチルβ-CD(TRIMEB)は、その溶血作用と腎毒性のために、人間が使用するのは安全でないと見なされています。その姉妹シクロデキストリンであるヘプタキス-2,6-ジ-O-メチル-β-CD(DIMEB)も、主に肝臓を標的とするいくつかの毒性を特徴としています。マウスに300 mg / kgの用量を投与すると、グルタミン酸-ピルビン酸トランスアミナーゼのレベルが上昇しました( GPT)およびグルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(GOT)、肝障害の2つのバイオマーカー。それにもかかわらず、DIMEBは、おそらくそのような製品に少量しか存在しないという事実のために、いくつかの注射可能なワクチンでの商業的使用がFDAによって承認されています。

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